La batalla contra la COVID-19 volvió a exponer las consecuencias que acarrea la dependencia tecnológica de las naciones no desarrolladas con respecto a los países más avanzados y el modo inescrupuloso con que varios de ellos manejan ese poder.
En la escasez de vacunas que se registró en la mayor parte del mundo entre finales de 2020 y mediados de 2021 influyó de manera decisiva el acaparamiento realizado por las naciones más ricas de Occidente, encabezadas por Estados Unidos e Inglaterra. Estos dos últimos países reservaron vacunas por el doble y el cuádruple de sus poblaciones, respectivamente (ver gráfico), aprovechando la capacidad de presión de sus gobiernos sobre los principales laboratorios productores de dichos elementos, todos ellos con cabeceras en sus territorios.
El rol estadounidense fue especialmente pernicioso para la producción mundial de vacunas. Invocando la Ley de Producción para la Defensa (Defense Production Act), dictada en 1950 durante la Guerra de Corea, el gobierno norteamericano no sólo forzó a empresas nacionales a producir elementos médicos contra la pandemia, sino que restringió la exportación de insumos clave para la fabricación de vacunas en otros países, como filtros y elementos plásticos, e incluso viales (frasquitos para envasar las vacunas), provocando cortes en la cadena mundial de suministros de esos componentes que retrasaron meses la elaboración de vacunas en diferentes partes del planeta. El problema fue denunciado públicamente por Adar Poonawalla, CEO del Instituto Serum de la India, uno de los mayores productores mundiales de vacunas; y por Rajinder Suri, responsable de la Red de Fabricantes de Vacunas de los Países en Desarrollo (DCVMN, por su siglas en inglés).
La Argentina, Brasil y Cuba son los países de América Latina y el Caribe que encabezan los esfuerzos por contar con sus propias vacunas contra la COVID-19, más allá de las que puedan comprar o producir bajo licencia de fabricantes de otras naciones.
En la Argentina hay seis proyectos de vacunas en desarrollo para detener al virus que genera la pandemia, de los cuales, el de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) en su Instituto de Investigaciones Biotecnológicas, es el más avanzado. En Brasil, la principal iniciativa para disponer de una vacuna propia contra el SARS-Cov-2 que provoca la COVID-19 es el que lidera el Instituto Butantan en San Pablo. Cuba cuenta con dos líneas de trabajo, la que protagoniza el Instituto Finlay, con su vacuna Soberana 02; y la del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), con la Abdala y la Mambisa. La Agencia TSS se adentró en algunas de las experiencias más avanzadas en estos dos últimos países.
La esperanza brasileña
Al oeste del Municipio de San Pablo, en el estado homónimo de Brasil, desde 1914 se yerguen las instalaciones de una institución fundada trece años antes, uno de los centros de investigación y producción de insumos biomédicos más importantes de América Latina, el Instituto Butantan. Entidad perteneciente a la Secretaría de Salud del gobierno del Estado de San Pablo, el Butantan cuenta, además, con cuatro museos, un reptilario, un serpentario, un macacario (para monos macacos) y un parque de 75 hectáreas, lo que lo convierte en una de las atracciones turísticas de la zona. Junto al instituto se encuentra la Fundación Butantan, una entidad privada que contribuye al sostenimiento del primero. Entre ambos, cuentan con cerca de 2.600 empleados.
Con un gobierno nacional negacionista de la pandemia como el que encabeza Jair Bolsonaro, muchas de las acciones frente a la COVID-19 fueron encabezadas por los jefes estaduales y en este rol se destacó João Doria, gobernador de San Pablo.
El Instituto Butantan posee una larga tradición en la producción de sueros y vacunas de desarrollo propio. Montado en esta capacidad, apenas se detectó la transmisión comunitaria del SARS-Cov-2 en Brasil, el instituto comenzó con la búsqueda de vacunas y la primera respuesta vino del laboratorio Sinovac Biotech, de China. “Con Sinovac y con China existían interacciones previas, una empresa conocía a la otra. Tiago (Rocca, gerente de Alianzas Estratégicas y Desarrollo de Negocios del Instituto Butantan) le escribió una carta (a Sinovac) con una expresión de interés. Esa carta le interesó a Sinovac y, a partir de ahí, comenzó el relacionamiento. Era el momento en el que Sinovac pasaba de la fase II a la III (de testeo de la vacuna), y esta fase la finalizó en Brasil ya que no tenía suficientes casos en China”, le explicó a la agencia TSS Cristiano Gonçalves Pereira, gerente de Innovación del Instituto Butantan, a través de una videollamada.
Coronavac, la vacuna contra el SARS-Cov-2 de Sinovac,se elabora con una tecnología similar a la que posee Butantan, la de virus inactivado.El principal producto del instituto paulista, la vacuna contra la influenza,también es fruto de este tipo de técnica, lo que le ha permitido a Butantan incorporarse en el proceso de producción de la fórmula inmunizadora de Sinovac de una manera mucho más rápida. “Para el producto final teníamos una fábrica operativa, por lo que no fue necesario hacer una inversión, sólo hubo que adaptarla que ya producía la vacuna para la gripe, que incluso lo hacía con la misma presentación que tiene Coronavac, en frascos multidosis”, aclaró Rocca, en diálogo virtual con la agencia TSS.
La primer fase de la colaboración entre Butantan y Sinovac contra la COVID-19 comenzó a mediados de 2020. El laboratorio chino provee a su par brasileño del ingrediente farmacéutico activo (IFA) para la elaboración de la Coronavac y de algunos de los insumos necesarios para su control de calidad. En Butantan, el IFA se procesa, filtra y envasa.
En noviembre de 2020, se inició una nueva fase de esa cooperación, cuyo objetivo es que el IFA de la Coronavac también sea producido en Brasil. Para eso, Butantan está construyendo una nueva planta industrial que deberá estar finalizada en septiembre de 2021. La inversión, con el correspondiente equipamiento farmacéutico y de biotecnología, insumirá cerca de 190 millones de reales (unos 3.500 millones de pesos argentinos) que son aportados por varias fuentes, como el programa PROCIS del gobierno federal de Brasil, recursos del propio Estado de San Pablo y donaciones de unas 20 empresas privadas brasileñas. Para el financiamiento de las pruebas de fase III de la Coronavac que se realizaron en Brasil, instancia que resultó fundamental para que la vacuna pudiera ser fabricada en ese país, también fue vital el aporte económico que realizó la Fundación de Apoyo a la Investigación del Estado de San Pablo (FAPESP).
Cristiano Gonçalves Pereira, gerente de Innovación del Instituto Butantan. Gentileza: Gonçalves Pereira.
Como en gran parte del mundo, la producción de vacunas de Butantan depende en buena medida de equipamiento e insumos extranjeros. La mayor parte de esos elementos, como los biorreactores, los sistemas de cromatografía, los filtros y los consumibles plásticos (elementos que se emplean y desechan en cada ciclo de producción) provienen de Estados Unidos o de la Unión Europea (UE). “No tenemos, en Brasil ni en América Latina, producción de esos equipamientos. Y no sólo de ellos, sino tampoco de los consumibles, como los filtros y plásticos, materiales que se usan en cada lote que se produce. Ese es un gran problema de dependencia. La India sufrió con el decreto de Estados Unidos de prohibición de la exportación de esos insumos”, precisó Rocca. Para evitar verse afectado por este desabastecimiento, Butantan acopió en los meses previos una gran cantidad de esos elementos.
Mientras se avanza en la producción de la Coronavac, el Instituto Butantan acelera sus esfuerzos para alcanzar su propia vacuna, la Butanvac, que comenzó a desarrollarse en enero de 2021, mediante el empleo, como base, de un virus que afecta a las aves, el NDV. Ese virus es inactivado y modificado genéticamente para expresar la proteína S, empleada por el SARS-Cov-2 para penetrar en las células humanas en donde se replica, a fin de inducir una respuesta inmunológica sin causar la enfermedad. La misma proteína S es modificada a fin de que se mantenga estable mientras permanece alojada en las vacunas.
“Butanvac va a tener una dependencia menor de los insumos extranjeros –manifestó Rocca–. Va a comenzar con un huevo embrionario, que es el principal insumo de la vacuna, y es producido por granjas de Brasil. Otros insumos importantes, en la parte de producto acabado, como frascos, también cuenta con producción nacional. Pero continúa habiendo una dependencia en lo que hace a los descartables, como plásticos y filtros, y también algunas materias primas de grado farmacéutico para uso industrial. Tanto para la vacuna de la gripe, como para la de la COVID-19, Brasil depende de la importación de esos insumos”. Más allá de los equipos e insumos extranjeros que requerirá la elaboración de Butanvac, “es una producción 100% nacional porque Butantan utilizará la fábrica que ya tiene para la vacuna de la influenza y, a lo largo de los años, también se ha construido una red de proveedores bastante robusta”, agregó Gonçalves Pereira.
Está previsto que se comience con los ensayos clínicos de la Butanvac en el segundo semestre de 2021, esquema aprobado por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria de Brasil, el 9 de junio de este año. No obstante, se está trabajando en la producción de un lote piloto para reducir los tiempos para la fabricación masiva.
Butantan tenía previsto producir 100 millones de dosis de la Coronavac a lo largo de 2021, pero a finales de mayo llevaba entregadas 40 millones, lo que implica cierto retraso en el cronograma originalmente elaborado. La principal causa de esa demora se ha atribuido a Bolsonaro. A fines de mayo, el director general del Instituto Butantan, Dimas Covas, declaró ante la Comisión Parlamentaria de Investigación de la Gestión de la Pandemia, en el Senado de Brasil, que el Gobierno había provocado un retraso de tres meses en el inicio de la producción de vacunas por haberse negado a firmar el acuerdo original con Sinovac. A su vez, las continuas declaraciones agresivas del presidente brasileño contra China, parte de la constante sobreactuación de su alineamiento con Estados Unidos, también parecen haber sido las causantes de que el flujo de envíos del IFA desde el gigante asiático haya tenido varias interrupciones.
FOTO: Tiago Rocca, gerente de Alianzas Estratégicas y Desarrollo de Negocios del Instituto Butantan. Gentileza: Tiago Rocca.
Una vez que Butanvac esté lista, el ritmo de producción esperado es de 100 millones de unidades anuales que se añadirán a los 100 millones de la Coronavac que tiene programado fabricar el Instituto Butantan en el mismo período. Con ese volumen quedaría capacidad para que Butantan continuara con la elaboración de otros insumos médicos.
La Butanvac será una vacuna de fácil almacenamiento ya que su preservación se realiza entre los 2° y 8° C. La cantidad de dosis que serán necesarias para la inmunización completa surgirá de la evidencia que revelen los estudios clínicos en marcha.
“Hay una expectativa de atender a los países vecinos con nuestras vacunas. No hay una competencia entre ellas, por el contrario, cuanto más vacunas fabricadas y disponibles por país, mejor. Así se podrá superar la dependencia y colaborar con los países vecinos también”, expresó Rocca.
Anticuerpos cubanos
Cuando el apoyo soviético se diluía a mediados de la década de 1980 como derivación del colapso de la Rusia marxista-leninista, la dirigencia cubana liderada por Fidel Castro decidió emprender una serie de transformaciones en la isla para mantener viva a la mítica revolución. Aprovechando las ventajas de un sistema educativo amplio y de calidad, uno de los sectores a los que se apostó fue el de la medicina y la biología. De ese impulso surgió en 1986 el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de La Habana, hoy, un referente internacional con cerca de 1.400 empleados, en donde 400 de ellos son investigadores. El CIGB es una de las dos instituciones cubanas, junto al Instituto Finlay, que están en una fase avanzada en el desarrollo de vacunas contra la COVID-19.
El CIGB produce vacunas, fármacos y elementos de diagnóstico, y trabaja en diversas áreas terapéuticas, como enfermedades infecciosas, autoinmunes, cardiovasculares, neurológicas, cáncer, fibrosis y cicatrización de úlceras. Algunos de sus productos, como el Heberprot-P, para el tratamiento de úlceras avanzadas de pies de diabéticos, son únicos en el mundo por su efectividad. También fabrica vacunas contra la hepatitis B, la meningitis y pentavalentes como la Heberpenta-L contra la difteria, el tétano, la tos ferina, la hepatitis B y la haemophilus influenzae tipo B.
Una de las principales líneas de trabajo del CIGB para la fabricación de fármacos y vacunas es la fermentación de bacterias y levaduras, a partir de las cuales se purifican las proteínas de interés producidas a través de métodos de ingeniería genética. De forma similar, se emplea una plataforma tecnológica de péptidos sintéticos, pequeñas proteínas sintetizadas químicamente, y la modelación de fármacos por computadora que luego se elaboran químicamente.
“Hay una gran diversidad de áreas terapéuticas, de plataformas tecnológicas y de proyectos en los que trabajamos, eso hace que exista una gran integración hacia adentro y que haya un cúmulo de conocimientos en diversas áreas, que en conjunto crean el entorno adecuado para una alta capacidad de innovación. Y así fue que durante la COVID-19 desarrollamos una plataforma de 15 proyectos contra esta enfermedad”, le explicó a la agencia TSS Gerardo Guillén Nieto, director de Investigaciones Biomédicas del CIGB.
Las vacunas que está desarrollando el CIGB son dos: Abdala y Mambisa. La primera se encuentra en la fase III de ensayo, con un 92,2% de efectividad; la segunda, que será de administración nasal, está en fase I.
Abdala es una vacuna por subunidades, obtenida por ingeniería genética en células de levadura, que requiere tres dosis para completar su ciclo de inmunización,. El núcleo del proceso de producción está en la fermentación de la levadura en tanques de tres metros cúbicos, técnica antes empleada por el CIGB en la fabricación de la vacuna contra la hepatitis “B”.
Foto: Gerardo Guillén Nieto, director de investigaciones biomédicas del CIGB. Gentileza: Gerardo Guillén Nieto.
La Abdala actúa sobre la proteína RBD (dominio de uniónal receptor, por sus siglas en inglés), la región del SARS-Cov-2 que se une al receptor de la célula humana por donde ingresa para infectarla. La levadura se emplea para expresar esta proteína mediante ingeniería genética, luego se purifica al 98% y se le agrega un adyuvante para potenciar la respuesta inmunológica. La sustancia utilizada en este caso es el hidróxido de aluminio, uno de los adyuvantes más frecuentes en la elaboración de vacunas.
Las proteínas expresadas en levadura son termoestables y tienen una mayor capacidad de potenciación de la respuesta inmune del organismo.Los anticuerpos que surgen de este proceso no sólo inhiben la capacidad de unión del virus con las células en pruebas inmuno-enzimáticas, sino que también lo neutralizan en estudios de infección viral en células en cultivo.
“Tenemos evidencias de que no sólo neutralizan la cepa contra la cual está hecha la vacuna – manifestó Guillén Nieto–, que es la cepa salvaje que circuló en Wuhan, China, sino que también neutraliza la variante Alfa, identificada en Inglaterra, y la Beta, proveniente de Sudáfrica. Es muy importante porque es la más difícil de neutralizar por los anticuerpos inducidos por las diferentes vacunas. La capacidad de neutralización es menor, pero se conserva”. El CIGB todavía no testeó a Abdala con la cepa Delta porque en Cuba recién se han registrado en los últimos días los primeros casos de esta variante, por lo que no se disponía del virus. De todas formas, se sabe por la experiencia internacional que es más fácil neutralizar esta cepa que la Beta.“El problema de la Delta – aclaró Guillén Nieto– no es la vacuna, sino la infectividad y que la enfermedad se desarrolla más rápidamente, así como la sintomatología. Con más infecciones, vas a tener más casos aunque la vacuna funcione. Y la vacuna no es 100% efectiva, siempre puede haber casos”
La Abdala es una vacuna que se administra en tres dosis. “Las vacunas por subunidades recombinantes requieren más dosis. Con menos dosis ya se alcanza un nivel de protección, pero el 92% se adquiere con las tres dosis”, explicó Guillén Nieto. Una gran ventaja de esta vacuna es que el plan completo (las tres dosis) puede administrarse en 28 días, con intervalos de dos semanas cada dosis (0, 14 y 28). Otro elemento positivo es que Abdala se conserva a una temperatura entre 4° y 8°, alcanzables por cualquier heladera doméstica, sin necesidad de equipos de refrigeración especiales como ocurre en otros casos.
La escasez internacional de insumos para la producción de vacunas ha sido especialmente lacerante para un país que ya padecía un inhumano bloqueo político-económico. “Para Cuba, todo esto está elevado exponencialmente porque tenemos el bloqueo impuesto por Estados Unidos que nos impide no sólo adquirir cosas ahí, sino en cualquier país donde ellos sean dueños o tengan acciones en las fábricas –enfatizó Guillén Nieto–.También nos impiden adquirir alta tecnología, equipamiento cuando los componentes son norteamericanos, e incluso impiden las transacciones financieras. Los bancos nos bloquean aunque no sean norteamericanos, porque los sancionan por hacer transacciones con Cuba”. Para la isla la situación es extremadamente difícil pero cuenta con la ventaja de que ya era un productor y exportador de vacunas y medicamentos reconocido.
Las dificultades que genera el bloqueo norteamericano, con 61 años de vigencia, son múltiples. Desde los insumos básicos para la producción de vacunas, como filtros, reactivos, viales y tapones, hasta los repuestos para las máquinas empleadas en procesos de desarrollo y fabricación, todo es problemático de obtener, aún cuando se disponga del dinero para adquirirlo en el mercado internacional. Esto, que puede insumirle semanas a otro país, a Cuba le lleva meses. Para sortear esta situación, han apelado a la acumulación de stocks y a acuerdos con China y otras naciones. En el caso de los viales, cuya falta en el mercado internacional llevó a la paralización durante meses de varias industrias alrededor del mundo, el CIGB apeló a la astuta técnica de envasar su vacuna en viales de 10 dosis, más fáciles de conseguir puesto que las vacunas de Pfizer, Moderna y las adenovirales en general utilizan viales monodosis, lo que provocó los faltantes. Los viales monodosis para Abdala sólo fueron empleados en las primeras producciones de lotes para los estudios clínicos y en la intervención para vacunar al personal médico cubano.
El secreto cubano para lograr vacunas propias en medio de la pandemia, algo conseguido por muy pocos países y la mayoríade ellos desarrollados, ha sido una eficaz reorientación de los recursos previamente existentes, la disponibilidad de personal científico y técnico altamente capacitado y la voluntad política del Estado para alcanzar ese objetivo. El CIGB está produciendo la Abdala a plena capacidad y ya se han administrado tres millones de dosis en Cuba. El permiso para la exportación por parte de la autoridad regulatoria se obtuvo el 9 de julio último.
La agenciaTSS le preguntó al Dr. Guillén Nieto de donde provenía el nombre “Abdala”, elegido para la vacuna estrella del CIGB: “Abdala es un drama en verso escrito por Jose Martí –respondió– cuando solo tenía 15 años en 1869. Su primera obra y único drama, que tiene un profundo sentido patriótico en momentos en que Cuba era colonia de España. La trama se refiere a un héroe, Abdala, que se apresta a ir al combate a defender su patria de invasores muy superiores en fuerzas”.
Que América Latina cuente con tres naciones con capacidad para el desarrollo de sus propias vacunas para la actual pandemia, o para cualquier otro desafío sanitario que pueda presentarse a futuro, es un tributo a las políticas de desarrollo de décadas.
Carlos de la Vega es periodista, integrante de TSS, agencia de divulgación científica de la Universidad Nacional de San Martín
